El general riojano fue uno de los soldados favoritos de Carlos V, bajo cuya bandera combatió a Francisco I en Italia y en Francia, héroe en la batalla de Pavía.

«El jefe militar español sufrido y enérgico, fecundo en recursos, tan acostumbrado a obedecer como a mandar, y por lo mismo capaz de intentarlo todo y sufrirlo todo por salir airoso en sus empresas»

Riojano, perteneciente a una familia de Navarra, nació en la villa riojana de Leiva, hijo de Juan Martínez de Leyva, señor de Leyva, y de su mujer Constanza Hurtado de Mendoza.
Muy pronto se enroló en el ejército y participó en la guerra de las Alpujarras (1501) contra los moriscos sublevados y luego formó parte del ejército que pasó a Italia a las órdenes del Gran Capitán (Gonzalo de Córdoba) quien supo valorar la valentía del soldado y fue ascendiéndolo en el escalafón.

En 1512 le vemos al frente de una capitanía de infantes participando en la batalla de Rávena en la que fue herido.

En 1523 marcha hacia Milán al frente de 6.000 hombres después de que los franceses hubieran invado Italia con el rey Francisco I al frente. Viéndose acorralado por el ejército galo, muy superior en número, se refugia en Pavía el 28 de octubre de 1524. La ciudad estaba muy mal protegida y desabastecida a causa de haber sufrido la peste en fechas recientes. El capitán español se afana en reconstruir como bien puede las murallas de la ciudad. Hubo intentos de soborno por parte del rey francés para que Antonio de Leyva entregara la ciudad, pero sin éxito; se sucedieron una serie de batallas en las que los franceses quisieron tomar la ciudad sin conseguirlo y en la que los franceses sufrieron muchas bajas.

El rey ordenó la retirada en espera de buscar otras formas de ataque. Para ello intentó desviar el río Tesino que defendía la ciudad por un lado y quemó los molinos para dejar sin harina a la ciudad. Una lluvia torrencial destruyó las obras francesas cuando ya estaban casi terminadas, y Antonio de Leyva hizo construir otros molinos dentro de la ciudad en previsión de la destrucción que llevaría a cabo el galo de los que estaban en el río.

El sitio llevó a los soldados a no cobrar sus pagas y a la población a pasar necesidad y al capitán a no tener con qué hacer frente a tanta penuria. Impuso tributos y limosnas a los ciudadanos y la obligación de dar comida a los soldados, ordenó fundir la plata de la vajilla para poder convertirla en moneda con que pagar al ejército y recibió 3000 escudos del marqués de Pescara.

Con todo llegó febrero de 1525 y los franceses lanzan un ataque definitivo el día 25 para hacerse con la ciudad. Leyva sale de la ciudad (haciéndose llevar en una silla debido a que estaba enfermo) con unos mil soldados y ataca a los franceses por la retaguardia haciendo prisionero al propio rey francés. La defensa de Pavía, elogiada por el propio Francisco I, le valió el gobierno del milanesado y el título de príncipe de Ascoli. En 1528 triunfó con un puñado de soldados ante los duques de Urbino, Sforzo y Saint Pol aliados de los franceses.

En septiembre de 1529 Carlos V ordenó a Antonio de Leyva que se presentase en Plasencia con ocasión de un viaje del Emperador a Italia, pues deseaba conocer personalmente al afamado capitán. De esa época data la anécdota del aprecio dado por el emperador en público a Leyva. Se cuenta que en una revista de comisario el propio emperador se presentó con una pica en la mano, y al llegarle el turno de desfilar ante el contador real, el sargento mayor y el maestre de campo, éste se puso en pie sorprendido y le preguntó qué concepto debía escribir en la reseña, a lo que el emperador contestó: “Carlos de Gante, soldado del tercio del valeroso Antonio de Leyva”.

En 1529 Carlos V le ordenó que pasase a Bolonia para asistir a las fiestas de su coronación por el papa Clemente. En medio de aquella ceremonia otra escena llamó la atención de la concurrencia: la de los soldados alemanes y españoles llevando a hombros a su capitán Antonio de Leyva mientras los prelados y el clero entonaban «Te Deum».

En 1533 fue nombrado generalísimo de la liga defensiva formada a instancias del emperador de entre todos los estados italianos, a excepción de Venecia. En 1536 acompañó al emperador durante sus campañas de África.

En 1536 se reanudó la guerra entre Francisco I y Carlos V. Antonio de Leyva era prácticamente el general en jefe de las tropas reunidas por el emperador en Italia, puesto que eran sus consejos y parecer los que seguía Carlos V. Leyva puso sitio a la plaza de Tossano con 15.000 soldados alemanes, españoles e italianos, tomándola tras un mes de cerco. Luego aconsejó al emperador que se internara en suelo francés hasta llegar a la corte de Francisco I en París, en contra de la opinión de la mayoría del resto de generales.
En aquella expedición Leyva murió con 56 años en la localidad de Aix como consecuencia de la gota que padecía desde hacía varios años. Su muerte fue muy sentida por Carlos V y una de las causas que decidieron la retirada de su ejército de suelo francés en octubre de 1536.

Su cuerpo fue trasladado a Milán y enterrado en la iglesia de San Dionisio.

Antonio de Leyva fue príncipe de Ascoli, marqués de Stela, conde de Monza, Grande de España, comendador de Yeste en la orden militar de Santiago y miembro del Consejo de Estado y Guerra.
Dejó a su muerte cerca de 200.000 ducados a su única hija, Constanza, que se convirtió en “la primera gran dote sin mayorazgo de aquellos tiempos de España”.